Fibrosi cistica

La fibrosi cistica (FC) è una malattia genetica multisistemica dell'epitelio di trasporto dei tessuti che colpisce la secrezione dei liquidi delle ghiandole esocrine e l'epitelio di rivestimento del tratto respiratorio, gastrointestinale e riproduttivo.

In molti lattanti, conduce ad un'abnorme viscosità delle secrezioni mucose, che ostruiscono gli organi cavi causando gran parte dei quadri clinici legati a questa malattia.

Si caratterizza infatti per infezioni polmonari ricorrenti che portano alla patologia respiratoria  cronica, insufficienza pancreatica, steatorrea, malnutrizione, cirrosi epatica, ostruzione intestinale e sterilità maschile.

Queste manifestazioni possono comparire in qualsiasi epoca della vita, dalla nascita alla giovinezza fino all’età adulta.

Epidemiologia

La fibrosi cistica è una malattia genetica che colpisce principalmente le popolazioni caucasiche del nord America e del nord Europa con rapporto 1 su 3000 nati vivi. È infrequente negli asiatici (1 su 31.000 nati vivi) e negli afro-americani (1 su 15.000 nati vivi).

La durata media della vita dei pazienti con fibrosi cistica è di circa 30 anni.

Patogenesi

La fibrosi cistica è una malattia autosomica recessiva (quindi gli eterozigoti portatori della mutazione sono asintomatici) conseguente alla mutazione di un gene localizzato sul cromosoma 7.

Questo gene mutato codifica per la proteina regolatrice della conduttanza transmembrana della FC (CFTR = cystic fibrosis transmembrane regulator).

CFTR è una proteina che sembra funzionare sia come canale del cloro (Cl^-), sia come regolatore di altri canali ionici e l'assenza di essa contribuisce alla patogenesi della fibrosi cistica.

La caratteristica comune degli epiteli colpiti da questa malattia è, infatti, la disfunzione nel trasporto degli ioni, dovuto proprio alla mancanza della proteina CFTR, colpita dalla mutazione genetica.

Sintomi

Come già accennato in precedenza, la fibrosi cistica è una malattia multisistemica e gli organi più colpiti dalla  malattia sono il pancreas, il tratto gastroenterico, il polmone, le ghiandole salivari e sudoripare e l'apparato riproduttivo maschile.

• Alterazioni pancreatiche. Sono presenti nell'85-90% dei malati di FC. Nei casi più lievi, ci possono essere solo accumuli di muco nei piccoli dotti escretori con dilatazione delle ghiandole esocrine, mentre negli stadi più avanzati, i dotti sono completamente ostruiti dal muco, le ghiandole esocrine sono atrofiche e vanno incontro a fibrosi. Questi tappi di muco possono anche ostruire l'ileo dei lattanti, dando origine così all'ileo da meconio, la cui presenza deve far subito pensare alla FC. Compare di solito nelle prime 24 ore dalla nascita. La perdita della funzione esocrina del pancreas, quindi la produzione di enzimi digestivi, compromette l'assorbimento di proteine e grassi. Questo deficit porta a quadri di malnutrizione, scarsa crescita e a volte edemi generalizzati (per la mancanza di proteine). Il deficit dell'assorbimento dei grassi causa anche la carenza delle vitamine liposolubili (A, D e K), con quadri di ipovitaminosi. Le feci di questi pazienti sono abbondanti e maleodoranti.La perdita della funzione endocrina del pancreas (con produzione di insulina, glucacone e somatostatina) e quindi l'insorgenza del diabete, è rara nella FC e di solito è legata ad una importante distruzione del parenchima pancreatico.

• Alterazioni epatiche.  Anche in questo caso i duttuli biliari sono tappati da materiale mucoso e si crea un quadro di infiammazione portale. È frequente un quadro di steatosi epatica e con il passare del tempo si sviluppa una cirrosi biliare focale.

• Alterazioni apparato respiratorio. Sono le complicanze più gravi di questa malattia. Le secrezioni mucose dell'apparato respiratorio in questa malattia sono molto dense e vischiose e ostruiscono di conseguenza il lume dei bronchi e bronchioli non consentendo così il passaggio dell'aria e favorendo ricorrenti infezioni delle vie aeree. Molto spesso questi pazienti vanno incontro a polmoniti ricorrenti e ascessi polmonari. I batteri più coinvolti nelle infezioni sono lo Staphylococcus Aureus, l'Haemophilus influenzae e lo Pseudomonas Aeruginosa. I pazienti colpiti hanno una tosse persistente con un espettorato molto vischioso e purulento di colore verdastro. Inoltre il 25% ha dei polipi nasali che vanno rimossi chirurgicamente e una quadro di sinusite cronica.

• Alterazioni ghiandole esocrine. Spesso coinvolte sono le ghiandole salivari, con un quadro simile a quello pancreatico: dilatazione dei dotti con atrofia delle ghiandole e fibrosi delle stesse. Le ghiandole sudoripare secernono una quantità di sudore normale nella porzione acinare della ghiandola, ma non sono in grado di riassorbire cloruro di sodio (NaCl) dal sudore durante il passaggio di questo lungo il dotto ghiandolare, data l'incapacità delle cellule duttali di riassorbire il cloro (e di conseguenza il sodio). Per questo spesso le madri si accorgono che il sudore del figlio è eccessivamente salato.

• Alterazione apparato riproduttore maschile. Azoospermia e infertilità sono evidenziate nel 95% dei maschi affetti da FC, che riescono ad arrivare fino all'età adulta. Questo è dovuto all'ostruzione dei dotti deferenti dovuta ad un'alterata secrezione di liquidi e all’accumulo di muco. È frequente, inoltre, il riscontro dell'assenza congenita bilaterale dei dotti deferenti, caratteristica che deve orientare verso la diagnosi di FC. Anche il 20% delle donne affette da fibrosi cistica sono sterili per la presenza di un muco cervicale troppo denso che blocca la migrazione degli spermatozoi e forse anche per un'alterazione del trasporto di liquidi a livello della parte dell'utero e delle tube.

Diagnosi

La diagnosi di fibrosi cistica si basa principalmente sul test del sudore, si riscontra cioè una concentrazione molto elevata di elettroliti nel sudore dei soggetti malati.

I valori delle concentrazioni di sodio (Na⁺) e cloro (Cl^-) nel sudore variano con l'età, ma tipicamente una concentrazione di Cl^- superiore a 70 mEq/l consente di porre diagnosi.

Inoltre, va sospettata la fibrosi cistica nei casi in cui ci sia infertilità maschile, agenesia dei dotti deferenti, ileo da meconio in un lattante e una storia di familiarità per questa malattia.

Nei pazienti con una mutazione lieve del CFTR, il test del sudore può essere normale o quasi (misurazione della differenza dei potenziali transnasali (DDP).

Sulla mucosa nasale viene posto un elettrodo esploratore (un tubicino contenente liquido con terminale metallico) e un elettrodo di riferimento (un ago) viene inserito sotto la cute di un braccio, entrambi collegato ad un misuratore di voltaggio.

Attraverso il tubicino dell'elettrodo esploratore si possono introdurre a livello di mucosa nasale diverse soluzione di farmaci. Si fanno 3 misurazioni: quella basale, quella dopo instillazione di amiloride (inibisce il riassorbimento di sodio), quella dopo instillazione di acqua senza cloro contenente isoproterenolo che dovrebbe stimolare la proteina CFTR. Nella FC classica vi è normalmente un alto voltaggio negativo (circa -40 mV), che si modifica dopo instillazione di amiloride e non si modifica quando si inietta isoproterenolo (perché la proteina su cui dovrebbe agire, la CFTR è assente o mutata).

La diagnosi di certezza si ha ovviamente con l'analisi genetica del gene coinvolto nella malattia per evidenziarne la mutazione.

Questo esame viene effettuato nei casi di storia familiare positiva per FC o con quadro clinico suggestivo (o entrambi).

Terapia

Purtroppo non esiste alcuna cura per questa malattia.

Le uniche accortezze da mettere in atto sono il controllo accurato dell'alimentazione, la prevenzione e la cura delle infezioni respiratorie, la rimozione delle secrezioni nell’albero respiratorio ed eventualmente il trapianto di polmoni (bilaterale), epatico o epato-pancreatico.

Bambini e adolescenti sottoposti a trapianto polmonare bilaterale hanno una sopravvivenza del 70% e questi miglioramenti hanno permesso a una maggioranza di pazienti di arrivare fino all'età adulta, anche se l’aspettativa media di vita rimane comunque intorno ai 30 anni.

Per rimuovere le secrezioni abbondanti e dense si ricorre spesso ad esercizi respiratori, apparecchi a vibrazione (flutter) e percussione toracica.

Si utilizza con discreto successo la DNAasi ricombinante, che riduce la viscosità delle secrezioni, aumenta il flusso aereo.

L'aumento del flusso aereo può essere ottenuto anche con la somministrazione di agonisti beta2-adrenergici per via inalatoria o la somministrazione per brevi periodi di corticosteroidi che riducono l'infiammazione.

Importantissima è poi la cura delle infezioni polmonari, in quanto il 95% delle morti nei pazienti avviene per questo motivo.

Si utilizzano gli antibiotici per via orale per curare le infezioni, in base però all'antibiogramma effettuato su espettorato in modo da dare una terapia mirata e non selezionare così batteri resistenti che aggraverebbero l'infezione.

Solitamente si ricorre all'uso di cefalosporine e penicilline semisintetiche per le infezioni da Stafiloccocco, mentre si usa ciprofloxacina per quelle da Pseudomonas.

Gli antibiotici vanno somministrati precocemente e il loro uso prolungato per parecchio tempo. Inoltre vanno dati a dosaggio superiore rispetto ai pazienti non affetti da FC.

In caso di esacerbazioni o infezioni resistenti, si ricorre alla somministrazione ospedaliera di antibiotici endovena.

Per quanto invece riguarda l'apparato gastroenterico, un ruolo di fondamentale importanza ricopre una dieta adeguata e l'assunzione di enzimi pancreatici con capsule contenenti tra le 4000 e le 20.000 unità di lipasi pancreatica.

La dose di enzimi va regolata in base alle modificazioni del peso corporeo, alla sintomatologia e alle caratteristiche delle feci.

È inoltre importante la reintegrazione di vitamine liposolubili, soprattutto E e K.

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