Acromegalia

L'acromegalia è un disturbo ormonale che deriva da un'eccessiva produzione dell'ormone della crescita (GH) nel corpo. Quest'ormone è prodotto fisiologicamente dall'ipofisi (o ghiandola pituitaria), una piccola ghiandola endocrina situata alla base del cranio mentre nell'acromegalia, l'ipofisi produce quantità eccessive di GH. Di solito l'acromegalia è dovuta a un tumore benigno (adenoma della ghiandola ipofisaria) che causa l'eccessiva produzione di GH.

L'acromegalia è spesso diagnosticata in adulti di mezza età, anche se i sintomi possono comparire a qualsiasi età. A causa della sua lenta insorgenza e della subdola evoluzione spesso non viene diagnosticata precocemente. Se non trattata, può causare gravi malattie e portare a morte prematura, inoltre i pazienti affetti da acromegalia sono a maggior rischio di incorrere in patologie quali diabete di tipo 2, ipertensione arteriosa, malattie cardiovascolari, artrite e polipi del colon, che, se non rimossi, possono evolvere in carcinomi. 

Epidemiologia

Piccoli adenomi ipofisari sono riscontrabili in circa il 17% della popolazione, ma la maggior parte di essi raramente producono un eccesso di ormone della crescita. Si stima che la frequenza dell'acromegalia sia di 3-4 persone su 1000000, ma essendo tale patologia spesso sotto diagnosticata, questi numeri sono probabilmente sottostimati.

Fisiologia

L'acromegalia è causata dalla prolungata iperproduzione dell'ormone della crescita (GH) dalla ghiandola pituitaria. L'ipofisi produce alcuni importanti ormoni che controllano le funzioni del corpo come la crescita e lo sviluppo, la riproduzione e il metabolismo.

L'ormone della crescita fa parte di una cascata di ormoni che, come dice il nome, regola la crescita fisica del corpo. Questa cascata inizia dell'ipotalamo, il quale produce il GHRH che stimola l'ipofisi a produrre GH.

La secrezione di GH da parte della ghiandola pituitaria nel sangue stimola il fegato a produrre un altro ormone chiamato fattore di crescita insulino-simile I (IGF-I). L'IGF-I è l'ormone che effettivamente provoca la crescita dei tessuti del corpo.

Normalmente, i livelli GHRH, GH e IGF-I nel corpo sono strettamente regolati l'uno all'altro, dal sonno, dall'esercizio fisico, dallo stress, dall'assunzione di cibo, e dai livelli di zucchero nel sangue. Nell'acromegalia l'ipofisi continua a produrre GH ignorando i normali meccanismi di regolazione, quindi il livello di IGF-I continua ad aumentare, con conseguente eccessiva crescita di tessuto osseo e ipertrofia degli organi interni. Alti livelli di IGF-I causano inoltre modificazioni dei livelli ematici di glucosio e dei lipidi e possono portare a diabete, ipertensione e malattie cardiache.

Cause

L'ipersecrezione di GH è causata nel 98% dei casi da adenomi a origine ipofisaria e nel 2% da cause extraipofisarie.

Adenomi ipofisari

Gli adenomi ipofisari, a seconda della loro grandezza, possono essere micro o macro-adenomi (maggiori o minori di 1cm); la maggior parte dei tumori che secernono GH sono macro-adenomi. Inoltre, in relazione alla loro posizione, questi adenomi più grandi, possono comprimere strutture cerebrali circostanti, ad esempio un tumore che cresce verso l'alto può comprimere il chiasma ottico, nel quale decorre il nervo ottico, e causare problemi visivi. Se invece cresce ai lati può comprimere le strutture presenti all'interno dei seni cavernosi (carotidi interne e nervi cranici) con conseguenze sulla funzione vascolare e neurologica.

Inoltre la compressione a carico del tessuto ipofisario circostante può alterare la produzione di altri ormoni ipofisari, ad esempio della prolattina, con conseguenti alterazioni del ciclo mestruale e della ghiandola mammaria nelle donne. Se l'adenoma ipofisario colpisce la parte dell'ipofisi deputata alla produzione di TSH (ormone che agisce sulla tiroide) può verificarsi una disfunzione della ghiandola tiroidea. Infine se la crescita colpisce la regione che secerne ACTH, che regola la ghiandola surrenale, può verificarsi un'ipoproduzione di cortisolo.

La maggior parte degli adenomi ipofisari si sviluppano spontaneamente e non sono geneticamente ereditati. Essi sono il risultato di un'alterazione genetica in una singola cellula pituitaria, che in seguito a successive divisioni cellulari, porta alla formazione dell'adenoma.

Adenomi extraipofisari

Raramente l'acromegalia è causata non da tumori extraipofisari, quali tumori pancreatici, polmonari, ovarici o del sistema emopoietico. Questi tumori portano a un eccesso di GH, o per produzione ectopica di GH o, più frequentemente, perché producono GHRH, l'ormone che stimola l'ipofisi a secernere GH. In seguito alla rimozione di questi tumori non ipofisari i livelli di GH cadono e i sintomi di acromegalia migliorano.

Sintomi

Il nome acromegalia deriva dalle parole greche akros (estremità) e megalos (grande), infatti la caratteristica più comune della malattia è l'abnorme crescita di mani e piedi. Le manifestazioni cliniche dell'acromegalia vengono spesso diagnosticate solo dopo 10 anni o più dall'insorgenza della malattia.

I sintomi interessano l'apparato scheletrico e organi extra scheletrici. I sintomi scheletrici comprendono:

• aumento delle dimensioni di mani e piedi;
• protrusione frontale;
• ingrandimento della mandibola con prognatismo (mandibola sporge in avanti);
• aumento dello spazio fra i due denti incisivi inferiori;
• artropatie;
• lineamenti del viso grossolani con naso largo e carnoso;
• cifosi;
• sindrome del tunnel carpale;
• indebolimento della muscolatura prossimale.

Le manifestazioni extra-scheletriche interessano diversi organi, ma l'impatto clinico principale si osserva a livello del sistema cardiovascolare. I sintomi che possono comparire sono i seguenti.

• Sistema cardiovascolare: malattia coronarica, miocardiopatia associata ad aritmie, ipertrofia vascolare sinistra, riduzione della funzione diastolica e ipertensione arteriosa.
• Sistema respiratorio: ostruzione delle vie aeree superiori accompagnata da apnea durante il sonno.
• Diabete mellito o intolleranza glucidica.
• Aumento del rischio di sviluppo di polipi e neoplasie maligne del colon.
• Iperidrosi (eccessiva produzione di sudore).
• Voce profonda e bassa.
• Cute oleosa.
• Macchie cutanee.
• Ingrandimento generalizzato degli organi, in particolare cuore, lingua e tiroide.

La mortalità globale dei pazienti affetti da acromegalia è aumentata di 3 volte rispetto alla popolazione generale e ciò è dovuto principalmente alle malattie cardiovascolari, cerebrovascolari e respiratorie. Se non si ottiene il controllo della secrezione di GH, la sopravvivenza si riduce di circa 10 anni.

Diagnosi

La diagnosi di acromegalia si effettua, in primo luogo, con la misurazione dei livelli di GH nel sangue, per determinare se sono aumentati. Data la natura pulsatile della secrezione di GH, una misura casuale dei suoi livelli non è sufficiente per porre diagnosi di acromegalia. Informazioni che confermano la diagnosi si ottengono misurando il GH in condizioni che normalmente sopprimono la sua produzione. Attraverso la somministrazione di un carico orale di glucosio (75 g), in persone sane si assiste a una marcata riduzione di GH al di sotto di 1ng/ml dopo 1 o 2 ore mentre in pazienti affetti da acromegalia questa soppressione non si verifica.

Se le indagini di laboratorio hanno confermato un'iperproduzione di GH, si effettua una risonanza magnetica o una TAC dell'ipofisi, per localizzare e rilevare le dimensioni dell'adenoma ipofisario.

Se non si rileva nessun adenoma a livello della ghiandola pituitaria, si ricerca un tumore extra-ipofisario a livello toracico, addominale o pelvico.

Terapia

Le opzioni terapeutiche comprendono la rimozione chirurgica dell'adenoma, la terapia medica e la radioterapia dell'ipofisi.

La resezione chirurgica costituisce il trattamento di prima scelta per la maggior parte dei pazienti.

Gli analoghi della somatostatina vengono utilizzati come terapia adiuvante in fase preoperatoria per ottenere una riduzione del tumore nei casi di macroadenomi invasivi di grandi dimensioni; vengono inoltre utilizzati per raggiungere un rapido sollievo dai sintomi della malattia, nei pazienti con elevata morbilità, nei pazienti che rifiutano l'intervento chirurgico oppure quando la terapia chirurgica non è sufficiente.

L'ablazione degli adenomi tramite radioterapia sembra essere promettente, ma non sono ancora noti gli effetti a lungo termine e gli effetti collaterali di tale procedura.

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