Deficit glucosio 6-fosfato deidrogenasi

Il deficit dell'enzima glucosio 6 fosfato deidrogenasi (G6PD) è una malattia metabolica genetica legata al sesso (è coinvolto il cromosoma X) che può portare all'emolisi dei globuli rossi, ovvero alla loro distruzione nel circolo sanguigno.

A cosa serve il G6PD

La glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD) è un enzima che velocizza la prima reazione che avviene all'interno della via metabolica degli esoso-monofosfati.

Questo enzima, con la sua azione, porta alla trasformazione del NADP in NADPH, metabolita indispensabile per l'eritrocita per prevenire i danni ossidativi che si producono all'interno della cellula.

Il NADPH è importante per la rigenerazione del glutatione ridotto (GSH) mediante la glutatione perossidasi. Dal momento che la glutatione perossidasi e la catalasi sono i principali sistemi enzimatici che difendono il globulo rosso dagli agenti ossidanti, appare chiaro il motivo per cui l'assenza o la mutazione di questo enzima abbia importanti ripercussioni sulla vita degli eritrociti.

A tutto ciò va aggiunto anche che l’eritrocita è sprovvisto dei sistemi enzimatici mitocondriali e, quindi, la via degli esoso monofosfati rappresenta l'unica fonte di produzione di NADPH.

Il gene del G6PD

Il gene che codifica per l'enzima glucosio 6 fosfato deidrogenasi si chiama Gd ed è altamente polimorfico tant'è che ne sono state descritte più di 140 mutazioni puntiformi, localizzate prevalentemente nella regione codificante.

I soggetti che possiedono un enzima diverso da quello ''B'' selvatico, definito come normale e utilizzato come riferimento, non necessariamente presentano delle manifestazioni cliniche visto che non tutte le varianti comportano una diminuzione dell'attività enzimatica.

Classificazione

In base alle caratteristiche biochimiche e cliniche, le varianti del deficit di G6PD vengono suddivise 5 classi.

1. Classe I: deficit grave (meno del 5% dell'attività enzimatica normale) e quadro clinico di anemia emolitica cronica non sferocitica (CNSHA) e ittero neonatale. La variante più comune è la Durham.
2. Classe II: deficit severo (
3. Classe III: deficit moderato (10-60%) e solitamente non si associano ad emolisi se non nel caso di gravi stress ossidativi (AHA e ittero neonatale). Le varianti più comuni sono la G6PD A-, diffusa tra le popolazioni nere dell'Africa e dell'America, e la Mahitol, diffusa nel Sud-Est asiatico.
4. Classe IV: l'attività residua dell'enzima è nella norma, non si associamo ad emolisi e sono in pratica asintomatiche. Notevolmente diffusa è la G6PD A+ in Africa.
5. Classe V: attività enzimatica aumentata, sono asintomatiche e molto rare (tra esse si può menzionare la G6PD Hektoen).

Aspetti clinici

Il deficit della G6PD si associa, a seconda dell'attività rimanente dell'enzima, ai seguenti quadri clinici:

• anemia emolitica cronica non sferocitica (CNSHA);
• ittero neonatale;
• anemia emolitica acuta (AHA), causata da farmaci, infezioni e ingestione di fave (favismo).

Anemia emolitica cronica non sferocitica. È un quadro provocato dalle varianti di malattia appartenenti alla classe I caratterizzato da anemiaemolitica cronica non sferocitica (i globuli rossi non assumono la forma sferica) con ittero e splenomegalia (milza ingrandita), presente già alla nascita in associazione con iperbilirubinemia, emolisi (distruzione dei globuli rossi) intravascolare ed extravascolare. L'anemia, l'ittero e la splenomegalia sono tutti indice di una distruzione all'interno del sangue dei globuli rossi che, non avendo l'enzima G6PD, non resistono agli stress ossidativi che si producono al loro interno e muoiono, rilasciando nel circolo l'emoglobina in esso contenuta. Alcuni soggetti possono richiedere una trasfusione di sangue, mentre spesso si ricorre alla splenectomia (rimozione della milza) per evitare che si ingrandisca troppo.

Ittero neonatale. Compare verso il 2°- 4° giorno di vita in quasi tutti i soggetti affetti da anemia da deficit del G6PD. In questi casi la bilirubina può raggiungere livelli molto alti nel sangue, anche di 25-30 mg/dl.

C'è anche da dire che non sempre l'ittero è causato dal deficit di G6PD che causa la distruzione (emolisi) dei globuli rossi, ma può anche essere dovuto ad un'alterazione della funzionalità del fegato che non produce enzimi deputati alla coniugazione della bilirubina.

Anemia emolitica acuta (AHA). È un quadro causato da un insulto ossidativo, che può derivare dall'ingestione di fave (favismo), dall'assunzione di particolari farmaci o da particolari processi infettivi. Le varianti enzimatiche che causano questa anemia emolitica acuta solo quelle di classe II e III. In pratica, la crisi emolitica avviene dopo circa 24-72 ore dall'evento causale e si manifesta con pallore cutaneo, anemia (diminuzione del numero dei globuli rossi), stanchezza, ittero (colorito giallastro della cute e delle sclere), aumento della frequenza cardiaca, splenomegalia, urine scure, febbre, nausea, vomito e dolori addominali e lombari. Solitamente la crisi si risolve da sola, spontaneamente, in quanto il midollo osseo reagisce a questa distruzione di eritrociti mettendo nel circolo ematico i globuli rossi giovani, i reticolociti, che in poco tempo diventeranno maturi. Nei casi più gravi, si deve ricorrere ad una trasfusione di sangue.

Fattori scatenanti l'anemia emolitica acuta (AHA).

Favismo. Il termine favismo indica una crisi emolitica acuta dovuta all'ingestione delle fave. Queste crisi possono verificarsi ingerendo sia fave secche che fresche, ma queste ultime solitamente scatenano crisi più gravi e violente.

Le crisi emolitiche possono verificarsi a qualsiasi età, ma risultano maggiormente frequenti nei bambini tra i 2 e i 6 anni, solitamente secondarie alla prima ingestione di fave.

Nonostante ciò, per ragioni non ancora ben conosciute, la crisi emolitica può colpire il soggetto predisposto anche dopo anni di ingestione di fave senza conseguenze. Il fatto di aver mangiato fave più volte senza danno non dimostra, quindi, di non essere predisposti al favismo.

Nelle crisi gravi, si arriva alla distruzione di circa la metà dei globuli rossi circolanti e si ha necessità di trasfusioni per sopperire alla mancanza di eritrociti, mentre nelle crisi meno gravi nel giro di 3 giorni si ha una risoluzione spontanea del quadro clinico per stimolazione del midollo alla produzione di nuovi globuli rossi (anemia emolitica autolimitante).

Le reazioni sono complesse e difficilmente prevedibili. Si pensa che oltre alla presenza del deficit siano implicati fattori genetici e/o acquisiti, coinvolti nella distruzione delle sostanze ossidanti presenti nella fave. Si è visto che il favismo è associato soprattutto alle varianti di G6PD di classe II, come la G6PD Mediterranea, ma sono descritti casi di favismo anche con la variante G6PD A- di classe III.

Il favismo presenta una notevole incidenza nei paesi del Mediterraneo e del Medio Oriente ed è molto frequente in Sardegna.

Farmaci. La causa primaria dello stress ossidativo provocato dall'assunzione di alcuni farmaci è la reazione del farmaco (o del suo metabolita) con l'ossiemoglobina da cui si originano le molecole con forte potere ossidante.

Le crisi emolitiche si manifestano dopo alcuni giorni dall'ingestione del farmaco e hanno un decorso clinico simile a quelle causate dall'ingestione di fave. La gravità delle manifestazioni cliniche è molto variabile e dipende sia da caratteristiche individuali che del farmaco.

Per quanto riguarda le caratteristiche individuali, per esempio, le crisi emolitiche che avvengono nei pazienti che presentano la variante di classe II sono più gravi rispetto a quelle che si verificano nei pazienti che hanno la variante di classe III.

Inoltre, un altro fattore molto importante, è il destino del farmaco somministrato dal punto di vista metabolico. Molte volte, infatti, sono i metaboliti del farmaco a scatenare l'emolisi e anche questo aspetto può variare da paziente a paziente: non è detto che la somministrazione dello stesso farmaco abbia lo stesso effetto in due pazienti diversi.

Altri fattori che possono influenzare la sensibilità ai farmaci sono l'efficacia dei sistemi di escrezione (l'insufficienza renale o epatica può essere un ulteriore problema), l'attività del midollo osseo o la concomitante presenza di altre patologie.

Inoltre, è bene sottolineare come la gravità dell'emolisi dipende, oltre che dal farmaco, anche dalla dose somministrata e dalle tempistiche di somministrazione.

Infezioni. Soprattutto le infezioni da parte di batteri sono capaci di provocare AHA, questo perché mentre i neutrofili fagocitano (eliminano) i batteri, possono rilasciare sostanze ossidanti.

Anche alcuni virus possono causare emolisi acuta, ma ancora non si è riuscito a capire il meccanismo con cui agiscono. Si è visto però che le epatiti virali e le infezioni virali delle vie respiratorie o del tratto gastroenterico possono scatenare le crisi emolitiche.

Diagnosi

Per la diagnosi del deficit di G6PD è necessario dimostrare la carenza di attività enzimatica nei globuli rossi e si ricorre a questa indagine quando un paziente riferisce di avere familiarità per crisi emolitiche, oppure è soggetto a crisi emolitiche in seguito all'assunzione di alcuni farmaci o fave.

Per la diagnosi del deficit di G6PDH si ricorre ad un prelievo di sangue, dove si vanno ad analizzare principalmente:

• emocromo (con diminuzione dei globuli rossi) e conta dei reticolociti;
• test di Coombs, per valutare se l'anemia è di origine autoimmune (in caso quindi di deficit del G6PDH questo test risulterà negativo);
• dosaggio dell'aptoglobina (diminuita);
• lattato deidrogenasi (LDH), elevata in caso si emolisi;
• si analizzano anche le transaminasi epatiche (AST e ALT) e gli indici di colestasi (fosfatasi alcalina e gamma-GT) per escludere altre cause di ittero.

Dopo questi esami, per la diagnosi di assoluta certezza, si ricorre a tecniche di biologia molecolare (Southern Blot), oppure al sequenziamento del gene dell’enzima G6PD.

Terapia

Non esiste nessuna terapia specifica per il deficit della G6PD ma è importante identificare i soggetti a rischio al fine di prevenire le crisi emolitiche.

Va evitata quindi l'ingestione di fave e di farmaci nei soggetti affetti dalle varianti di classi II e III che potrebbero dare origine alle crisi e, nel caso in cui questa si verifichi in maniera grave, è necessario valutare se ricorrere o meno ad una trasfusione di sangue.

I farmaci vengono suddivisi in due categorie: quelli che comportano un rischio sicuro di attacco emolitico e quelli che comportano un possibile rischio emolitico.

Tra i primi si annoverano ciprofloxacina, norfloxacina, ofloxacina, acido nalidixico, dapsone, nitrofurantoina, cotrimoxazolo, blu di metilene, e altri ancora.

Tra i secondi invece si citano il paracetamolo, l'acido acetilsalicilico (tipo l'aspirina), l'acido ascorbico, probenecid, clorochina, chinidina, chinina.

I soggetti che presentano le varianti di classe IV e V non hanno alcuna manifestazione clinica.

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