PAP test

Il PAP test (o test di Papanikolau) è un esame citologico utilizzato nello screening del carcinoma della cervice uterina.

I primi studi risalgono agli anni '40 e furono condotti dall'anatomopatologo greco Georgios Papanikolau, dal quale l'esame ha preso il nome. In seguito, il test e la sua interpretazione sono stati modificati e migliorati, fino a divenire, al giorno d'oggi, un metodo di screening assai diffuso e di comprovata efficacia.

Cenni di anatomia e di patologia neoplastica della cervice uterina

La cervice uterina (o collo dell'utero) è un restringimento (a forma di "collo di bottiglia", appunto) che si trova nella parte più bassa dell'utero e mette in comunicazione il corpo dell'utero con la vagina.

Il carcinoma della cervice uterina è un tumore maligno che origina dalle cellule dell'epitelio squamoso della cervice e riconosce come fattore di rischio obbligato il papilloma virus (abbreviato HPV, dall'inglese "human papilloma virus").

HPV è un virus enormemente diffuso in tuto il mondo e circa l'80% delle donne sessualmente attive entrerà in contatto con esso almeno una volta nella vita. Si tratta però di una colonizzazione temporanea, poiché, nella maggioranza dei casi, il sistema immunitario riesce ad eliminare il virus in un arco di tempo variabile da 6 mesi a 4 anni.

Tuttavia, in una piccola percentuale di pazienti, HPV non viene eliminato e, col passare del tempo (devono passare diversi anni affinché si manifesti il suo potere oncogeno), può favorire l'insorgenza del carcinoma della cervice uterina.

I fattori che predispongono alla mancata eliminazione del virus sono:

• genotipo del virus, in particolare HPV 16 e HPV 18. Infatti, nonostante si conoscano circa 200 varianti di HPV, i genotipi 16 e 18 sono i più pericolosi e, da soli, provocano il 70% di tutti i carcinomi della cervice;
• sistema immunitario compromesso;
• attività sessuale iniziata precocemente e caratterizzata da molti partner, poiché aumenta il rischio di infezione e reinfezioni da HPV;
• fumo di sigaretta, poiché sembra che inibisca le difese immunitarie locali, a livello della cervice;
• basso livello socio-economico e assunzione della pillola anticoncezionale sono altri fattori di rischio imputati, ma il loro ruolo effettivo è controverso.

Indicazioni all'esecuzione del PAP test

Le linee guida sull'esecuzione del PAP test variano da nazione a nazione e sono in continuo aggiornamento. Tuttavia, i principi generali sono i seguenti:

• Lo screening dovrebbe iniziare ad un'età compresa tra 21 e 25 anni.
• Al di sotto dei 20 anni, lo screeining ha poco senso poiché HPV impiega diversi anni per provocare un'eventuale tumore; inoltre, a quest'età, l'infezione è molto comune e, nella maggior parte dei casi, è destinata ad essere debellata.
• Tra 25 e 60 anni, il PAP test dovrebbe essere eseguito ogni 3-5 anni.
• Nelle donne oltre i 65 anni, se i PAP test più recenti sono negativi, lo screening non è più necessario.
• Anche le donne che hanno ricevuto la vaccinazione anti-HPV devono sottoporsi a screening, analogamente alle coetanee non vaccinate, poiché l'efficacia a lungo termine della vaccinazione non è ancora nota con certezza.

Purtroppo, in Italia, l'esecuzione del PAP test non è ben organizzata su scala nazionale (a differenza di altri test di screening, come la mammografia) e si stima che solo il 30% delle donne candidabili lo esegua regolarmente.

Quindi, salvo che in alcune regioni, dove il PAP test è inserito fra i programmi di screening a carico della sanità pubblica, nel resto d'Italia, le donne devono ricorrere al proprio ginecologo o comunque alla sanità privata per poterlo effettuare.

Procedura di prelievo e di analisi del materiale

Il PAP test è un esame semplice, rapido e praticamente indolore.

Gli unici piccoli inconvenienti che possono verificarsi a seguito dell'esame sono delle piccole perdite di sangue dalla vagina o delle lievi forme di diarrea.

Al fine di ottenere un campione cellulare affidabile, è preferibile eseguire il test al di fuori del periodo mestruale.

Per poter avere accesso alla cervice e prelevare il materiale, il medico usa uno strumento, detto speculum, che serve a divaricare la vagina ed esporre la mucosa della cervice uterina.

Quindi si procede al prelievo del materiale:

• con una spatolina, detta spatola di Ayre, si preleva il materiale dalla parte esterna della cervice;
• con un piccolo tampone, si preleva il materiale della parte centrale della cervice, in prossimità dell'orifizio uterino esterno.

Il materiale prelevato viene quindi "strisciato" su di un vetrino o immerso in una boccetta di liquido conservante, a seconda del metodo d'allestimento utilizzato.

Successivamente il materiale viene colorato con delle colorazioni particolari ed analizzato al microscopio da un anatomopatologo.

Risultati

Anche le linee guida per la refertazione del PAP test sono state revisionate più volte e, attualmente, il sistema più utilizzato è rappresentato dai criteri di Bethesda del 2001.

Tuttavia, senza addentrarsi in questa complicata classificazione, è possibile suddividere i risultati del PAP test in poche categorie:

• reperto normale o reperto anormale non neoplastico, ovvero, rispettivamente, il test è negativo oppure si rilevano delle alterazioni cellulari aspecifiche dovute ad un processo infiammatorio, molto comuni e assolutamente benigne.
• Cellule squamose anomale di significato indeterminato (abbreviato "ASC-US", dall'inglese "abnormal squamous cells of unknown significance"), una categoria incerta (l'esaminatore non è in grado di definire con certezza la natura maligna o benigna delle cellule osservate e perciò non si sbilancia) e che può nascondere una patologia tumorale, nel 10% dei casi. Perciò, tutte le ASC-US dovrebbero essere sottoposte ad ulteriori indagini.
• Cellule squamose tumorali (possono appartenere a un carcinoma in situ o a uno invasivo). Anch'esse devono essere sottoposte ad ulteriori indagini.

Accanto ai reperti riguardanti le cellule squamose (le cellule più tipiche della parte esterna della cervice uterina), in casi più rari, si possono riscontrare anche: anomalie delle cellule ghiandolari endocervicali; anomalie delle cellule endometriali; alcuni organismi patogeni.

Efficacia e limiti del PAP test

Quando eseguito correttamente (cioè con le indicazioni e le tempistiche suggerite dalle linee guida), il PAP test garantisce un tasso di riduzione di mortalità correlata al cancro della cervice dell'80%.

Infatti, attualmente, le morti da cancro della cervice avvengono per la maggior parte nei paesi sottosviluppati, dove il PAP test non viene eseguito.

Il pregio maggiore del PAP test è la sua elevata specificità (98% circa), ovvero il basso tasso di falsi positivi. Per chiarire il concetto, se l'esame risulta positivo, è praticamente certo che la paziente sia realmente affetta dalla patologia. Quindi, in caso di positività, è fondamentale eseguire un indagine di secondo livello, come la colposcopia con biopsie.

Il limite principale del PAP test è la sensibilità sub-ottimale, intorno al 60-70%. Ciò significa che, in poco meno della metà dei casi, un tumore della cervice uterina può sfuggire al PAP test. Si tratta quindi di un limite molto importante, per far fronte al quale, esistono sostanzialmente due strategie:

• ripetere il PAP test più volte nel corso degli anni, in modo da aumentare la probabilità di "beccare" le cellule tumorali sfuggite ad un esame precedente (eseguendo due PAP test a distanza di pochi anni, la sensibilità sale all'80%);
• associare al PAP test un esame più sensibile, come l'HPV-DNA test, che è positivo nel 95% dei casi di malattia.

Un altro limite del PAP test è la presenza di risultati dubbi, appartenenti a quella categoria intermedia, precedentemente definita "ASC-US". Anche in questa situazione, un ausilio importante è rappresentato dall'HPV-DNA test, che ci permette di discriminare quel 10% di pazienti che sono realmente affette da malattia, dal restante 90%, che non necessita di ulteriori indagini né tantomeno di terapia. 

Cenni di prognosi e terapia del carcinoma della cervice uterina

Grazie allo screening con il PAP test, il carcinoma della cervice uterina viene intercettato sempre più spesso in stadi molto precoci, nei quali la prognosi è sostanzialmente buona.

La terapia, in prima battuta, si avvale dell'intervento microchirurgico o chirurgico (a seconda della stadiazione).

Infine, alcune forme di carcinoma in situ possono regredire spontaneamente e quindi in questi casi ci si può limitare al monitoraggio.

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