Sindrome di Di George

La sindrome di Di George è una malattia causata dalla delezione del braccio lungo (q) del cromosoma 22.

Insieme alla sindrome del velo-cardio-facciale fa parte della ''sindrome da delezione del 22''.

Epidemiologia

L'incidenza è tra 1:6000 e 1:2000 bambini nati vivi, senza differenza di incidenza tra femmine e maschi.

Patogenesi

La sindrome di Di George è causata da una microdelezione (ovvero una perdita) di un pezzetto del cromosoma 22.

Questo causerebbe un'alterazione dello sviluppo della terza e della quarta tasca branchiale da cui deriverebbe lo sviluppo sia delle paratiroidi che del timo.

I pazienti affetti, infatti, presentano un'aplasia (non sviluppo) o ipoplasia (sviluppo inferiore alla norma) del timo e delle paratiroidi che si associano con malformazioni cardiache e dismorfismi specifici del volto (facies tipica).

Nella maggior parte dei casi (80-85%), la sindrome è causata da una mutazione ''ex novo'', cioè che avviene casualmente, mentre solo nell'8-28% dei casi è ereditata da uno dei due genitori (modalità di trasmissione autosomica dominante).

In questi ultimi casi il rischio di ricorrenza della patologia in caso di eventuali future gravidanze è del 50% ad ogni concepimento indipendentemente dal sesso di nascituro.

Tuttavia è una malattia che possiede una notevole variabilità fenotipica, infatti alcuni casi passano inosservati dal punto di vista clinico finché la sindrome non diventa invece manifesta nei figli.

Sintomi

Come detto in precedenza, le manifestazioni cliniche della sindrome di Di George è molto variegata. Principalmente sono presenti: anomalie cardiache, aplasia o ipoplasia delle paratiroidi, del timo, facies tipica, anomalie otorinolaringoiatriche e altre caratteristiche.

Aplasia/ipoplasia paratiroidi. È la causa del comune riscontro di ipocalcemia (bassi livelli di calcio nel sangue) neonatale che può dare origine alle convulsioni. Oltre a queste, l'ipocalcemia può causare anche tremori o tetania neonatale (spasmi muscolari).

Se c'è la totale aplasia delle ghiandole paratiroidee, l'ipocalcemia è grave e irreversibile, mentre se il difetto è solo un'ipoplasia, il problema è più sfumato.

Anomalie cardiache. Presenti nel 75% dei pazienti, sono difetti che colpiscono soprattutto il tratto di efflusso del sangue dal cuore. La maggior parte dei soggetti affetti presenta infatti l'interruzione dell'arco aortico, la persistenza del tronco arterioso, la tetralogia di Fallot, l'atresia polmonare con difetto del setto interventricolare e le anomalie dell'arco aortico. Queste anomalie, insieme alle convulsioni dovute all'ipocalcemia, permettono, quando presenti, la diagnosi nei primi 2 anni di vita.

Aplasia/ipoplasia del timo. Può essere causa di problemi immunitari in quando nel timo maturano i linfociti T. Esistono pazienti che hanno una forte riduzione del numero e della funzione dei linfociti T (per fortuna solo un 0,5-5%) e altri che invece presentano solo un difetto lieve o moderato. Tuttavia, sembra che nei pazienti affetti da sindrome di Di George ci siano anche alterazioni dell'immunità umorale quindi riguardanti i linfociti B deputati alla produzione di immunoglobuline (Ig). Si può infatti incorrere nel deficit selettivo di IgA o in una riduzione generale delle Ig.

Queste alterazioni immunologiche sembrano predisporre maggiormente i pazienti a infezioni (soprattutto faringiti, otiti, sinusiti, bronchiti e polmoniti) e malattie autoimmuni (artrite reumatoide giovanile, tireopatia autoimmune, vitiligine, epatite, anemia emolitica e piastrinopenia autoimmune).

Aspetto fenotipico. Solitamente i pazienti affetti da sindrome di Di George presentano un viso caratteristico, con un profilo piatto, rime palpebrali strette, epicanto, viso ipotonico, ipertelorismo (aumento della distanza tra i due occhi), radice del naso prominente, padiglioni auricolari malformati.

Altre alterazioni. I difetti dell'udito sono documentati nel 30-60% dei pazienti, circa la metà dei casi presenta alterazioni del palato, comprendenti l'insufficienza velopalatina (34%), la schisi e problemi alla trachea o alla laringe.

Più di un terzo dei casi presenta anomalie dell'apparato urogenitale, come l'ipoplasia renale, il rene policistico, il reflusso vescico-ureterale, l'ipospadia, il criptorchidismo e le ernie (inguinali o ombelicali).

L'accrescimento staturo-ponderale è inferiore o ai limiti inferiori di norma nel 50% circa dei pazienti; lo sviluppo fisico è armonico e proporzionato.

Anomalie neuropsichiatriche. Nella metà dei casi, i pazienti non presentano un franco ritardo cognitivo, ma il loro quoziente intellettivo è nella norma o comunque nel limite inferiore. Tuttavia i pazienti presentano un ritardo nelle acquisizioni motorie, nella coordinazione e nel linguaggio.

Sono compromesse le abilità di calcolo e ragionamento aritmetico, mentre, a livello comportamentale, i pazienti affetti da sindrome di Di George sono solitamente instabili emotivamente, ansiosi, impulsivi, inibiti e presentano difficoltà a relazionarsi con gli altri bambini della classe.

Diagnosi

La diagnosi di questa condizione è basata sul riconoscimento delle caratteristiche cliniche e soprattutto sui tratti caratteristici del viso, che vanno sempre ricercati con molta attenzione in quanto quasi sempre presenti.

Il sospetto clinico viene confermata in più del 95% dei casi dall'indagine citogenetico-molecolare (FISH22) effettuata su un campione di sangue che rileva la presenza di una perdita di materiale genetico (microdelezione) nella regione 22q11.2.

Ovviamente se questa mutazione è trovata in un bambino, bisogna effettuare la stessa indagine sui genitori.

Terapia

L'approccio terapeutico varia a seconda della gravità del quadro clinico e della sua presentazione.

Ovviamente le prime cose cui far riferimento sono la presenza di ipocalcemia e malformazioni cardiache (che non sempre vengono corrette chirurgicamente).

I livelli sierici di calcio, quando troppo bassi, devono essere riportati nella norma per controllare le convulsioni infantili. Le gravi ipocalcemie in epoca neonatale vengono corrette con infusione di calcio endovena, mentre nelle ipocalcemie lievi si ricorre all'uso di calcio e di vitamina D per via orale di calcio.

Per quanto riguarda il ritardo nell'apprendimento del linguaggio e le difficoltà ad esso correlate, è ovviamente utile l'intervento logopedico soprattutto nei primi anni di vita.

È particolarmente utile e consigliata la somministrazione di vaccini come quello antinfluenzale, antimeningococcico e antipneumococcico.

Per quanto invece riguarda le vaccinazioni con virus vivi attenuati (morbillo, parotite e rosolia), è sconsigliato somministrarli se il bambino presenta un basso numero di linfociti T. A volte questo deficit è transitorio, quindi è possibile rivalutare la possibilità di somministrarli in età più avanzata.

Nel caso in infezioni gravi o ricorrenti, è possibile effettuare una profilassi antibiotica e nel caso di infezioni acute la terapia deve essere tempestiva.

Il criptorchidismo, se presente, andrebbe trattato dai 2 ai 3 anni di età del bambino.

Va ricordato che la sindrome di Di George è una malattia che colpisce diversi apparati e sistemi e quindi i pazienti devono essere seguiti nell’arco nella vita sottoponendosi a visite multispecialistiche.

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