Sindrome di Nezelof

L'immunodeficienza combinata con ipogammablobulinemia (o sindrome di Nezelof) è una malattia ereditaria caratterizzata da un grave danno funzionale dell'immunità cellulo-mediata con aumentata suscettibilità a infezioni fungine, virali e in misura minore batteriche. 

Epidemiologia

La reale frequenza dell'immunodeficienza combinata con ipogammablobulinemia è difficile da determinare. Si tratta di una malattia rara e si stima che ne siano affette circa 1-2 milioni di persone al mondo.

Eziologia

La sindrome di Nezelof è un'immunodeficienza che viene ereditata con modalità sia autosomica recessiva sia legata al cromosoma X che porta a un iposviluppo del timo (oragno linfoide primario necessario per lo sviluppo dei linfociti T). Il difetto risiede in un deficit di una fosforilasi purinica che inattiva il processo di fosforilazione, ciò si traduce nell'inibizione della replicazione del DNA e nella replicazione cellulare dei linfociti T. Viene quindi compromesso il normale processo maturativo dei linfociti T e di conseguenza anche tutto il meccanismo replicativo e maturativo dell'immunità cellulo-mediata.

Sintomatologia

I sintomi che caratterizzano questa patologia sono la conseguenza del danno funzionale dell'immunità cellulo-mediata e comprendono un'aumentata suscettibilità a infezioni, che i soggetti affetti da tale patologia, non sono in grado di contrastare. Tali infezioni si presentano in età infantile e se non prontamente trattate sono un rischio per la vita dei piccoli pazienti.

Le più comuni malattie che si riscontrano in seguito a infezioni fungine, virali o batteriche sono le seguenti:

• Candidosi orale: in quest'affezione, in cui l'agente eziologico è rappresentato dalla candida albicans, si assiste alla formazione del mughetto, caratterizzato dalla comparsa di placche biancastre, lattescenti e puntiformi a livello del dorso della lingua, del palato, dell'esofago o della laringe. Tali esacerbazioni causano spesso dolore, con la conseguente difficoltà ad alimentarsi a causa del dolore, fino alla difficoltà, nei casi in cui sia interessato l'esofago, a deglutire.
• Diarrea cronica: tale patologia risulta essere altamente invalidante e, il conseguente malassorbimento di importanti sostanze nutritive, compromette in maniera significativa la crescita di questi bambini. Può essere causata da infezioni parassitarie (es. enamoeba hystolytica), batteriche (es. clostridium difficile, E. coli, salmonella) e virali (es. rotavirus). È caratterizzata dall'emissione di 3 o più evacuazioni giornaliere di feci liquide o semisolide che persiste per almeno 3 o 4 settimane consecutive.
• Infezioni polmonari: di frequente riscontro sono le infezioni polmonari causate da funghi, virus e batteri. I quadri che si manifestano in seguito a tali infezioni comprendono polmoniti, bronchiti acute, bronchioliti e tubercolosi.
• Infezioni cutanee: comprendono un elevato numero di patologie. Le più comuni sono rappresentate da micosi cutanee, dermatiti, ascessi cutanei, follicolite e verruche.
• Infezioni delle vie urinarie: possono colpire vari tratti delle vie urinarie, coinvolgendo l'uretere (ureterite), la vescica (cistite), l'uretra (uretrite), il parenchima, i calici e la pelvi renale (pielonefrite). I sintomi dipendono dalla localizzazione dell'infezione ma, è generalmente sempre presente, un impellente e frequente bisogno di urinare associato a una scarsa eliminazione di urina. Si aggiunge frequentemente a ulteriori e caratteristici sintomi, quali il dolore all'atto della minzione (stranguria) e disuria (difficoltà nell'emissione delle urine).
• Infezioni da Pneumocystis carinii: questo patogeno è un fungo opportunista che non è in grado di stabilire infezioni clinicamente rilevanti in individui sani ma presenta un forte grado di aggressività in pazienti con immunodeficienze. Il meccanismo d'azione patogeno è rappresentato dalla proliferazione, di tale fungo, nell'epitelio polmonare (bronchi e alveoli) che provoca quadri flogistici locali e disseminazione. Il quadro clinico è rappresentato da una polmonite interstiziale molto grave con dispnea (difficoltà a respirare), tosse non produttiva, cianosi e febbre, fino a causare un danno alveolare diffuso con necrosi. Il tasso di mortalità di tale patologia, anche se prontamente trattata, rimane molto elevato.
• Difficoltà di crescita: rappresenta la conseguenza delle varie patologie che affliggono i giovani pazienti affetti dalla sindrome di Nezelof. Rivestono un ruolo predominante, le malattie che coinvolgono l'apparato gastrointestinale (malassorbimento di sostanze nutritive), le malattie polmonari e le infezioni del tratto urinario.

Diagnosi

La diagnosi non è inizialmente di facile identificazione a causa della presenza di sintomi non specifici e della rarità di tale patologia. Tuttavia il riscontro d'infezioni croniche e ricorrenti come candidosi orale, diarrea cronica e malattie polmonari, associate a un ritardo di crescita nell'infanzia, dovrebbero porre un sospetto diagnostico per tale malattia.

A complicare la diagnosi subentra il fatto che tali sintomi e segni accomunano anche altre sindromi di immunodeficienze acquisite.

Per tali ragioni, in seguito a un sospetto clinico, è necessario effettuare una diagnosi di laboratorio (prelievo di sangue) che permette di evidenziare una riduzione dei linfociti totali, in particolare del tipo T, mentre il numero d'immunoglobuline, nonostante sia presente un deficit dell'immunità umorale, può essere anch'esso aumentato oppure presentarsi diminuito o normale.

Infine il riscontro radiologico, mediante radiografia del torace, di un'ipoplasia timica permette di differenziare la sindrome di Nezelof dalle altre immunodeficienze acquisite.

Terapia

Nel trattamento di tale patologia le opzioni terapeutiche, oltre alla terapia sintomatica, sono scarse e gravate da elevati tassi di insuccesso.

Precoci interventi atti a ristabilire la funzione timica si sono rilevati inefficaci, così come il tentativo di rimpiazzare gli enzimi deficitari non hanno apportato nessun miglioramento.

Le uniche possibilità per ristabilire un'immunità fisiologica sono fornite dal trapianto di midollo osseo, che presenta però elevata frequenza d'insuccesso e il trapianto di timo fetale, che invece si è dimostrato avere maggiori percentuali di successo e rappresenta un promettente approccio terapeutico.

La terapia sintomatica riveste invece un ruolo fondamentale nel contrastare le croniche e ricorrenti infezioni che infettano l'organismo e permette di allungare la vita di questi pazienti.

I farmaci impiegati per contrastare tali infezioni sono rappresentati da antibiotici ad ampio spettro, antimicotici e la somministrazione d'immunoglobuline.

Gli antibiotici ad ampio spettro sono in grado di contrastare una vasta gamma di microorganismi e sono utilizzati soprattutto per eradicare le infezioni polmonari e quelle delle vie urinarie.

Gli antimicotici rappresentano una fondamentale difesa nei confronti delle infezioni da candida e delle numerose infezioni che interessano l'apparato cutaneo.

La somministrazione d'immunoglobuline endovena è un tipo di trasfusione che permette d'immettere nel torrente circolatorio del paziente, immunoglobuline ottenute dal plasma di donazioni di sangue. Generalmente viene effettuata una trasfusione al mese in modo da mantenere il livello di immunoglobuline entro i limiti di norma.

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