Terapia sostitutiva con testosterone: pro e contro

• perchè una terapia sostitutiva con testosterone?
• diagnosi prima della terapia sostitutiva con testosterone
• esame per la diagnosi di TDS
• terapia sostituiva con testosterone: durata e farmaci in commercio
• effetti positivi della terapia sostitutiva con testosterone
• effetti collaterali della terapia

La terapia sostitutiva con testosterone, definita anche con l'acronimo TRT, ha avuto un incremento nel suo utilizzo negli ultimi 15 anni, non solo tra gli uomini avanti con l'età ma anche tra i giovani. Questo è dovuto all'allungamento della vita media dell'uomo che ha aumentato l'interesse verso la prescrizione di testosterone e verso trattamenti che ne incrementassero i livelli. 

Si stima che, solo negli USA, tra il 2001 e il 2011 l'uso di questo ormone è addirittura triplicato, con un utilizzo spesso smodato e non giustificato da valide ragioni. In seguito all'aumento degli studi in merito a questa terapia, e alla sua associazione con alcuni effetti collaterali, il ricorso all'uso di testosterone esogeno si è ridotto, soprattutto tra il 2013 e il 2016, quando alcuni studi associarono questa terapia all'aumento del rischio di infarto del miocardio e ad effetti collaterali a livello cardiovascolare, come rilevato in quest'altro studio.  

In ogni caso, la terapia sostitutiva con testosterone è usata ancora oggi, ma previa valutazione dell'effettiva necessità e dei benefici che il paziente ottiene, monitorati attraverso valutazioni e test precedenti e successivi alla somministrazione della cura. 

Le diverse associazioni di esperti hanno emanato nel corso del tempo delle linee guida in merito, ma spesso sono in contrasto tra loro, poiché prendono in considerazione i diversi punti di vista a seconda della specializzazione e degli interessi scientifici delle diverse associazioni professionali. Di conseguenza, spesso tra i medici stessi vi è una certa confusione nella prescrizione e valutazione della terapia, per cui spesso il terapeuta deve rifarsi alla sua personale esperienza clinica. 

In ogni caso, è bene che sia il medico a valutare l'effettiva necessità della terapia e, in caso di somministrazione, se essa è davvero efficace e utile per il singolo paziente. 

Perchè una terapia sostitutiva con testosterone?

Il testosterone è un ormone maschile molto importante per lo sviluppo delle caratteristiche fenotipiche maschili. Questo ormone è stato scoperto nel 1960, qui lo studio che ne descriveva le caratteristiche per la prima volta.

Così come nelle donne si verifica una riduzione degli estrogeni con la menopausa, allo stesso modo negli uomini si ha una riduzione della produzione del testosterone con l'avanzare degli anni. 

Nel corso del tempo, la riduzione dei livelli di testosterone è stata definita a livello clinico in diversi modi a seconda delle associazioni professionali che l'hanno citata. In un primo momento, prima del 2002, anno in cui vennero rilasciate le prime linee guida in merito, questa condizione si definiva "andropausa", o menopausa maschile. Talvolta si usavano le sigle ADAM (carenza di androgeni in uomini anziani) o PADAM (parziale carenza di androgeni in uomini anziani). Queste nomenclature sono state ritenute non descrittive del reale quadro clinico e biologico di questa condizione. 

Nel 2006, è stata proposta quindi la definizione di "sindrome da carenza di testosterone", o TDS, talvolta sostituita con LOH, riferito all'ipogonadismo in età avanzata. Quest'ultima definizione viene spesso usata, ancora oggi, dalla Società Internazionale per gli studi in Uomini in Anzianità, o ISSAM. Come si può notare, prende in considerazione solo la condizione dell'età avanzata, ma la riduzione del testosterone si ha anche in giovane età. Inoltre, non è stata in realtà dimostrata una carenza di altri androgeni, come l'androstenedione. Per questo motivo, TDS è la nomenclatura più accettata dalla maggior parte delle associazioni ancora oggi. 

In ogni caso, la carenza di testosterone ha diversi sintomi che incidono sulla qualità della vita del paziente. Quello più comune è sicuramente il declino della funzionalità sessuale associata a questa sindrome. 

La prescrizione della terapia sostitutiva con testosterone è necessaria per supplementare e supportare i sintomi derivanti dalla riduzione dei livelli di testosterone, che vengono aumentati in seguito a questa somministrazione. Perchè la terapia sia ritenuta efficace e di successo in un paziente, essa deve incrementare i livelli di testosterone, portandoli all'interno di valori considerati normali, ma deve anche migliorare i sintomi derivanti da livelli di testosterone troppo bassi. 

Il primo a ipotizzare un possibile uso del testosterone come supplemento esogeno al fine di trattare la disfunzione erettile, fu il Dr. Morales nel 1996. La sua proposta era solo un'ipotesi basata da una sua deduzione, poiché non aveva fatto alcuna sperimentazione in merito. 

Nel corso del tempo sono state emanate diverse linee guida circa il trattamento della sindrome da carenza di testosterone (TDS), realizzate da diverse associazioni, fra cui ISSAM, la Società di Endocrinologi e l'ISSM, ossia la Società Internazionale di Medicina Sessuale. Ciascuna associazione ha, in realtà, emanato una diversa indicazione circa il trattamento da seguire, creando quindi confusione tra i medici stessi, privi di un protocollo ben definito da seguire. Per questo motivo, è necessario che ciascun terapeuta prenda in considerazione il singolo caso, senza trascurare i desideri del paziente, nonchè le sue necessità.

Diagnosi prima della terapia sostitutiva con testosterone

Prima di iniziare una terapia sostitutiva con testosterone, è necessario che venga diagnosticata una TDS e che sia effettivamente necessario intraprendere un percorso di questo genere. Questo per evitare un sovradosaggio e i possibili effetti collaterali che potrebbero esservi. 

Uno dei metodi di diagnosi per una carenza di testosterone sono i questionari che vengono sottoposti al paziente, come quello chiamato "AMS" che va ad indagare sui sintomi negli uomini in età avanzata. Un altro tipico questionario è chiamato ADAM ma non è approvato da tutte le associazioni professionali, perchè non basato su un sistema di punteggi e quindi poco utile per la valutazione dei sintomi successivamente alla terapia sostitutiva con testosterone. Altri dubbi sono stati posti anche sul questionario AMS, perchè ha una scarsa correlazione tra i sintomi e i livelli sierici di testosterone, importanti per la diagnosi di TDS. 

La Società di Endocrinologia consiglia di valutare i sintomi, specifici o meno, che possono essere segno di una carenza di testosterone, andando allo stesso tempo a valutare i livelli sierici dell'ormone. Entrambi queste pratiche sono utili per la diagnosi di sindrome da carenza di testosterone e quindi per decidere se intraprendere o meno la terapia sostitutiva. Infatti, affinché si abbia la diagnosi di TDS devono essere bassi i livelli di testosterone nel sangue e devono esserci i sintomi derivanti dalla carenza. 

Per arrivare ad una diagnosi il solo questionario non basta, in virtù anche della differenza tra i sintomi che si verificano in modo soggettivo a seconda del paziente. Per questo motivo, il solo uso del questionario come criterio diagnostico non è una pratica raccomandata per decidere se iniziare o meno la terapia sostitutiva con testosterone, né tantomeno per verificarne l'efficacia sul paziente. 

Attualmente, i diversi questionari formulati sono quindi utilizzati per la semplice attività di screening e come supporto al monitoraggio dei sintomi da carenza di testosterone. 

Prima di iniziare la terapia sostitutiva con testosterone, soprattutto se si tratta di pazienti di età superiore ai 40 anni, è necessario valutare i livelli di antigene specifico della prostata, o PSA. Questa determinazione viene effettuata 2 volte per evitare false misurazioni e, se entrambi i test rilevano livelli di PSA troppo bassi, allora si devono fare ulteriori accertamenti per escludere il cancro alla prostata. Questo deve essere fatto necessariamente prima di iniziare la terapia con testosterone. 

Prima di effettuare la terapia sostitutiva con testosterone, è bene valutare anche la capacità riproduttiva basale del soggetto, poiché la riduzione della fertilità è una delle possibili conseguenze del trattamento. In particolare, si vanno a valutare la dimensione dei testicoli e la loro capacità produttiva, nonchè la loro corretta funzionalità. Inoltre, si realizza un quadro ormonale completo per valutare il grado di fertilità dell'individuo. 

Esame per la diagnosi di TDS

Gli esami effettuati per la diagnosi di TDS si basano sulla valutazione dei livelli sierici di testosterone. Questo ormone, infatti, si trova per la maggior parte legato a proteine e solo per il 2% in forma libera. Il 60% del testosterone legato, si trova unito alle proteine SHBG, ossia le globuline che legano gli ormoni. Il restante 40% si lega all'albumina e ad altre proteine. Si ritiene che il testosterone biodisponibile comprenda quello in forma libera e la porzione legata all'albumina. 

Negli esami biochimici che vengono effettuati per la diagnosi, si valuta il testosterone totale, quello biodisponibile e quello libero. Il secondo è il parametro ritenuto più preciso ed accurato per la valutazione della presenza o meno di un deficit ormonale, nonostante non siano, però, ancora state messe appunto delle metodiche standard per la rilevazione di questi valori. Di conseguenza, si usa spesso il testosterone totale, anche se questo valore comprende anche i livelli di ormone non biodisponibile, ossia quello legato alle SHBG. 

Per la diagnosi di TDS vengono effettuate due misurazione del testosterone totale nell'arco di circa 3 ore, dalle 8 alle 11 del mattino, orari in cui l'ormone viene prodotto in maggiore quantità. Se il valore di ormone totale dovesse essere dubbio o poco utilizzabile, si procede con la valutazione dei livelli di testosterone libero. Se i valori di testosterone totale sono troppo bassi o corrispondenti ai livelli minimi considerati normali, allora si procede con la valutazione dei livelli di SHBG, in modo da escludere eventuali errori nella misurazione. 

I range di normalità del testosterone hanno valori diversi a seconda del laboratorio che effettua l'analisi, del metodo e del kit diagnostico utilizzato. Per questo motivo, è sempre bene fare le misurazioni di un singolo paziente sempre nello stesso laboratorio, in modo da poter mettere a confronto i risultati. Inoltre, anche il valore considerato borderline è diverso a seconda delle linee guida considerate. In base quelle della Società di Endocrinologia, il testosterone totale deve essere maggiore di 300 ng/dl. Altre società, come la ISSM e la ISSAM, pongono questo valore a 350 ng/dl. 

Nei pazienti con bassi livelli di testosterone, vengono spesso misurati anche i livelli di altri ormoni, come l'ormone luteinizzante, che serve per capire l'origine di questa carenza e se sono necessarie ulteriori valutazioni con differenti test. Inoltre, viene anche valutata la prolattina sierica, i cui livelli elevati sono spesso accompagnati da livelli bassi o normali di LH. Se i livelli di prolattina nel sangue dovessero essere alti per periodi molto prolungati, potrebbero essere indice della presenza di una forma tumorale a livello ipofisario, come indicato in questo articolo. Infatti, se sono presenti livelli di testosterone totale inferiori a 150 ng/dl, ed inoltre anche livelli di LH bassi o appena sufficienti, questa condizione potrebbe indicare un problema secretorio a livello ghiandolare. 

Terapia sostituiva con testosterone: durata e farmaci in commercio

Attualmente sono disponibili diverse vie di somministrazione per questo tipo di terapia: orale, transdermica, sottocutanea e intramuscolare. Ciascuna modalità ha diversi modi di somministrazione, diverse forme farmaceutiche, così come anche dosi, effetti collaterali ed intervalli di somministrazione specifici per ognuna. 

La scelta della modalità di somministrazione spetta non solo al medico, che deve conoscerla in modo approfondito, effetti collaterali compresi, ma è diritto del paziente stesso partecipare a questa decisione, dopo essere stato adeguato informato dal terapeuta. 

L'obiettivo della terapia è quello di portare i livelli sierici di testosterone all'interno dell'intervallo di normalità, ma questo deve essere necessariamente accompagnato dal miglioramento dei sintomi. 

Tra i diversi farmaci in commercio vengono evitati quelli a base di composti metilati, somministrati a livello orale, perchè associati a tossicità a livello epatico. In generale, sono ritenuti più efficaci i farmaci a base di testosterone purificato di sintesi, anziché le miscele di questo ormone. Nel caso in cui si utilizzi quest'ultima tipologia di farmaco, è necessario effettuare un monitoraggio più stringente, anche per quanto riguarda la dose di farmaco da utilizzare. 

Durante la terapia sostitutiva con testosterone è necessario monitorare periodicamente sia i sintomi del paziente che i livelli sierici di testosterone. Questi controlli sono necessari anche per regolare la quantità di ormone da somministrare, al fine di evitare sovradosaggi, che sono comunque sempre sconsigliati. 

I tempi di monitoraggio e di trattamento dipendono anche dalla modalità di somministrazione scelta. Ad esempio, se si sceglie la formulazione con il gel per la terapia sostitutiva con testosterone, allora è necessario fare dei controlli tra la seconda e la quarta settimana di somministrazione. La tempistica di monitoraggio dipende anche dai livelli sierici che si vogliono raggiungere e da quello di partenza. 

In generale, però, se dopo 3-6 mesi dall'inizio della terapia non si hanno miglioramenti nei sintomi, anche se si dovessero avere incrementi e normalizzazioni dei livelli sierici ormonali, comunque la terapia si interrompe. In questi casi, infatti, essa non viene ritenuta efficace nel migliorare la condizione di vita e salute del paziente. Nell'arco di tempo che va da 3 a 6 mesi, infatti, si ritiene che una terapia efficace sia in grado di migliorare la funzionalità erettile e la libido nella maggior parte dei pazienti. Inoltre, si stima che siano necessari 2 anni per migliorare la densità ossea, vantaggio associato a questo tipo di terapia. 

Durante la terapia, inoltre, ogni anno per tutta la sua durata, devono essere monitorati sintomi e livelli ormonali al fine di valutarne la risposta da parte dell'organismo. Inoltre, anche nel caso in cui si abbiamo sintomi migliorati ma livelli ormonali troppo bassi dopo diversi mesi di terapia, si deve optare per la sua interruzione. 

Effetti positivi della terapia sostitutiva con testosterone

In realtà, l'aumento dell'uso di questo tipo di terapia che è stato registrato negli ultimi anni, fa pensare che non sempre venga preso per una reale necessità. La cosa migliore è sempre evitare l'abuso di questa pratica, che deve essere proseguita solo se apporta reali benefici nel paziente. 

Tra i miglioramenti che sono associati alla terapia sostitutiva con testosterone vi è un miglioramento della sfera sessuale, in particolare della disfunzione erettile e del desiderio sessuale. Altri effetti positivi sono legati ad altri ambiti della salute, come una riduzione dei sintomi depressivi, un miglioramento della composizione corporea e della densità ossea, ma anche una riduzione dell'anemia. Questi effetti sono comprovati da studi scientifici che li hanno confermati.

Altri risultati positivi sono meno certi e necessitano di ulteriori conferme scientifiche. Un esempio è il miglioramento delle condizioni di diabete e del profilo lipidico, così come anche un incremento delle funzioni cognitive e della qualità della vita in generale.  

La carenza di testosterone è associata, se in concomitanza con un indice di massa corporea elevato, porta ad un aumentato rischio di patologie cardiovascolari e di morte per queste cause. Questi pazienti, quindi, insieme alla terapia sostitutiva con testosterone, dovrebbero ridurre il loro peso anche attraverso l'attività fisica. Quest'ultima, in particolare, ha la capacità di aumentare i livelli di testosterone e ridurre anche i sintomi caratteristici di un suo deficit. Tuttavia, gli studi che hanno valutato l'effettiva utilità della terapia a base di testosterone contro le patologie cardiovascolari, non hanno portato a risultati definitivi. Per questo motivo, sono necessarie ulteriori ricerche che confermino questa correlazione. 

Effetti collaterali della terapia

Questo tipo di trattamento può avere degli effetti collaterali. Un esempio è l'uso delle formulazioni in gel, liquidi o creme che possono essere ingerite o trasferirsi ad altre persone a contatto con il paziente, come nel caso dei bambini e delle donne. La terapia sostituiva con testosterone in questi soggetti può avere effetti sgraditi come pubertà precoce, iperandrogenia e virilizzazione. 

Uno degli effetti collaterali delle TRT è la riduzione delle fertilità che si può verificare in alcuni casi e che viene, infatti, introdotta anche all'interno delle linee guida come una delle possibili conseguenze della terapia. Per questo motivo, è sempre bene che il paziente, soprattutto se ha intenzione di avere figli, venga informato riguardo questa possibile situazione. Questo effetto collaterale è dovuto al fatto che la terapia con testosterone sembra interrompere o diminuire la spermatogenesi, causano quindi una riduzione nella produzione dello sperma o la sua interruzione totale. Per questo motivo, in uomini che vogliono concepire, la TRT non viene di solito utilizzata ma si usano terapie alternative con molecole che vadano a stimolare la produzione endogena di testosterone. 

In realtà, non si sa molto degli effetti collaterali a lungo termine della terapia con testosterone, uno fra questi sono le possibili conseguenze sulla salute della prostata. A questo proposito, è stato più volte posto il dubbio sulla connessione tra la terapia sostitutiva con testosterone e l'iperplasia urinaria benigna, che determina vari problemi a livello urinario, ma anche con il cancro alla prostata. In uno studio del 2006 non è emersa nessuna correlazione significativa tra la terapia TRT e l'incremento del cancro alla prostata. Ulteriori studi sono necessari, però, a conferma. 

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