Malattia di Gaucher

La malattia di Gaucher è una rarissima malattia genetica che porta all'accumulo lisosomiale di sostanze a causa della mancanza dell'enzima beta glucosidasi.

Eziologia e patogenesi

È una malattia autosomica recessiva legata alla presenza di 2 alleli mutati per il gene dell'enzima beta-glucocerebrosidasi, localizzati nel cromosoma 1 (regione q21).

Tali mutazioni determinano una riduzione o una mancata produzione dell'enzima che porta quindi ad un accumulo di glucocerebroside all'interno dei lisosomi dei macrofagi, soprattutto a livello del sistema reticolo-endoteliale.

Queste cellule infarcite, che prendono il nome di cellule di Gaucher, si accumulano in organi come il fegato, la milza, il polmone, l'osso e il midollo osseo, alterando quindi la funzione di questi organi fino ad un danno di natura irreversibile. È quindi una malattia progressiva e multiorgano.

Epidemiologia e classificazione

Come già accennato, la malattia di Gaucher è molto rara, con un'incidenza di circa 1 su 250.000 nati.

La malattia di Gaucher viene suddivisa in 3 tipi: la cronica non neuronopatica (tipo 1, forma dell'adulto), la acuta neuronopatica (tipo 2, forma infantile) e la cronica neuronopatica (tipo 3, forma giovanile).

La forma meno grave è quella di tipo 1, in cui non ci sono sintomi neurologici, può esordire a qualsiasi età ed ha un'aspettativa di vita dai 6 agli 80 anni.

Il tipo 2 è invece quella più grave, colpisce i neonati che hanno un'aspettativa di vita al di sotto dei 2 anni in quanto è molto grave il coinvolgimento del sistema nervoso. Il tipo 3 invece colpisce i bambini più grandi ed ha un interessamento neurologico progressivo, quindi un'aspettativa di vita più lunga (dai 2 ai 60 anni circa).

Segni e sintomi

In questa malattia sono caratteristiche le cellule di Gaucher, ovvero dei macrofagi contenenti dei  lisosomi infarciti che si accumulano in organi come l'osso, il midollo osseo, il polmone, il fegato, la milza, e vari altri organi.

I segni e sintomi di questa malattia sono quindi legati al coinvolgimento di questi organi.

Il coinvolgimento del polmone si evidenzia con una malattia interstiziale, si ha cioè infiltrazione degli alveoli polmonari da parte delle cellule di Gaucher che porta alla fibrosi polmonare e quindi alterazione degli scambi di gas (ossigeno e anidride carbonica) a questo livello.

Inoltre si può avere ipertensione polmonare per infiltrazione della parete dei capillari del circolo polmonare.

Il coinvolgimento osseo è molto importante in questa malattia. Si osservano infatti con molta frequenza osteoporosi o osteopenia, che possono portare a fratture patologiche, ovvero fratture non dovute a traumi che normalmente potrebbero rompere un osso sano.

L'osteoporosi può essere localizzata in un particolare distretto anatomico, oppure essere diffusa, spesso i pazienti lamentano dolori ossei ma in alcuni casi possono essere del tutto asintomatici.

Oltre all'osteoporosi, ci possono essere fenomeni (acuti o cronici) di osteonecrosi (necrosi avascolare), ovvero morte ischemica del tessuto osseo. L'osteonecrosi cronica nelle sue fasi iniziale è asintomatica, silente, solo col passare del tempo il paziente inizia a riferire dolore importante, difficoltà a muoversi e si può arrivare alla frattura. Solitamente richiede l'impianto di una protesi nell'articolazione coinvolta. Tuttavia l'osteonecrosi può anche essere acuta. In questo caso il paziente riferisce un dolore molto inteso, spesso accompagnato da febbre e alterazione degli indici di infiammazione agli esami ematici. Un quadro del genere va differenziato dall'osteomielite (grave infezione dell'osso) cui i malati di Gaucher sono più soggetti a causa dell'alterata capacità da parte dei macrofagi di fagocitare e uccidere i batteri Gram positivi.

Tipica della malattia di Gaucher a livello osseo è anche la deformità a fiasca di Erlenmeyer, infatti più del 60% dei pazienti malati ce l'ha e non ha alcuna conseguenza clinica. In sostanza, a livello delle metafisi delle ossa lunghe (soprattutto femore distale e tibia prossimale) si ha una eccessiva svasatura dell'osso che assume così la forma a fiasca.

Tra i bambini con malattia di Gaucher è molto comune il ritardo della crescita scheletrica,in particolare nelle forme gravi di tipo 1, anche se questa malattia non è tuttavia associata a nanismo.

L'infiltrazione del midollo osseo da parte delle cellule di Gaucher porta a pancitopenia, cioè alla riduzione delle cellule prodotte dal midollo osseo, con quadri quindi di anemia, trombocitopenia e leucopenia (riduzione rispettivamente dei globuli rossi, delle piastrine e dei globuli bianchi). Ci possono quindi essere fenomeni di ecchimosi, emorragie, astenia e facile affaticabilità.

Il coinvolgimento neurologico da parte della malattia di Gaucher può essere vario ed includere diversi sintomi: atassia, Parkinson, spasticità, strabismo ed anomalie nei movimenti degli occhi, difficoltà a deglutire, ritardo sviluppo mentale, epilessia, trisma, retroflessione del collo e altre manifestazioni ancora.

Altri organi interessati dalla malattia sono la milza, il fegato e il rene, con quadri rispettivamente di splenomegalia ed ipersplenismo, epatomegalia, fibrosi epatica, ipertensione portale ed insufficienza renale.

Diagnosi

La diagnosi della malattia di Gaucher è spesso difficile, sia per la rarità della malattia che per il quadro clinico simile ad altre patologie.

In caso di sospetto clinico la diagnosi si basa sulla dimostrazione di una ridotta attività dell'enzima   β-glucocerebrosidasi eseguito tramite prelievo di sangue, valutando quindi la sua attività nei leucociti, o eventualmente su colture di fibroblasti prelevati da una biopsia cutanea. Questo metodo viene definito anche ''test rapido''. L'attività di questo enzima deve essere al di sotto del 30% per essere reputato assente o carente.

Poi naturalmente per aver la diagnosi di certezza si può effettuare un'analisi molecolare per ricercare la mutazione genetica che causa la malattia.

Inoltre vengono ricercati dei biomarcatori a livello plasmatico (CCL18 e chitotriosidasi), di solito elevati alla diagnosi e che si riducono dopo la terapia enzimatica, funzionando così da rilevatori dell'efficacia del farmaco.

La scintigrafia ossea è un esame strumentale utile per discriminare tra l'osteonecrosi e l'osteomielite, mentre per individuare la deformità a fiasca di Erlenmeyer è sufficiente una radiografia. Importante per individuare e valutare l'osteonecrosi risulta essere la RMN perché può evidenziare lesioni ancora asintomatiche.

Diciamo che inizialmente, in caso di sospetto clinico, si possono eseguire gli esami del sangue andando a ricercare deficit delle cellule ematiche e dell'emoglobina, esami strumentali come l'ecodoppler cardiaco, l'elettrocardiogramma, la radiografia del torace per valutare l'interstizio polmonare, la densitometria ossea per valutare l'osteoporosi e TAC torace-addome per i polmoni, il fegato e la milza.

Terapia

In passato la malattia di Gaucher prevedeva solamente un intervento palliativo, atto quindi ad alleviare solamente i sintomi, somministrando analgesici, antiinfiammatori, sottoponendo i pazienti a interventi ortopedici correttivi, splenectomia (rimozione della milza), trasfusioni di sangue, ecc..

La svolta per la cura di questa malattia avvenne nel 1990 quando fu introdotto un farmaco che consiste in pratica nell'infusione dell'enzima mancante in questa malattia. 

Attualmente, le terapie disponibili per la malattia di Gaucher sono: la ERT (terapia ormonale sostitutiva), la SRT (terapia con inibitori del substrato) e la terapia di supporto per i problemi associati.

La ERT si attua tramite l'infusione di Cerezyme® (imiglucerasi) ogni 15 giorni con differente dosaggio a seconda del peso e delle condizioni cliniche del paziente. Si parte da una dose iniziale di 60UI/kg/2 settimane nei pazienti pediatrici e negli adulti ad alto rischio, mentre se si è a basso rischio si inizia con una dose di 30-45UI/kg/2settimane.

L'alto rischio è caratterizzato dalla presenza di alcuni segni e/o sintomi di gravità come una severa piastrinopenia o emorragie anomale, riduzione dell'emoglobina, ritardo della crescita, sintomi importanti della malattia, segni di coinvolgimento osseo, ecc…

Il raggiungimento degli obiettivi terapeutici avviene solitamente dopo 1-3 anni di terapia. Questo farmaco limita o riduce la splenomegalia e l'epatomegalia, fa regredire le lesioni ossee e le alterazioni ematologiche e previene l'osteonecrosi.

Non ha grandi effetti collaterali, possono tuttavia comparire reazioni dopo l'infusione (prurito, orticaria, nausea) e svilupparsi anticorpi IgG anti glucocerebrosidasi (nel 5-15% dei casi) che comunque spariscono nel tempo e non inficiano l'efficacia della terapia.

Un altro farmaco biotecnologico da poco sul mercato che sostituisce l'enzima mancante in questa malattia è il Velaglucerase alfa (Vpriv®) che è prodotto in colture di fibroblasti umani. Risulta essere un buon farmaco quando per qualche motivo non è tollerato dal paziente l'imiglucerasi.

Per quanto invece riguarda la SRT, ovvero la terapia inibitoria del substrato, si utilizza il Miglustat (Zavesca®) alla dose di 100mg x 3/giorno in somministrazione orale solamente nei pazienti in cui non sia possibile effettuare la terapia standard (cioè la ERT), esempio a causa di intolleranza all'enzima con importanti allergie locali o sistemiche, mancanza di accessi venosi, ecc…oppure nei pazienti affetti da malattia di Gaucher di tipo 1 con sintomatologia da lieve a moderata. Non può essere usata nei pazienti pediatrici.

Si tratta di un inibitore della glicosilceramide sintasi, che permette di bloccare la sintesi del cerebroside e favorire quindi l'eliminazione di quello già prodotto non aggiungendone altro.

Per quanto invece riguarda la terapia di supporto, consiste in pratica nella cura dell'osteoporosi con la somministrazione di vitamina D3, calcio e bifosfonati; nelle trasfusioni di sangue per risolvere i quadri di anemia e piastrinopenia; in alcuni interventi chirurgici ortopedici per l'osteonecrosi; nella splenectomia nei casi di ipersplenismo.

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