Epidermodisplasia verruciforme

L'epidermodisplasia verruciforme (EV) è una rara malattia ereditaria che predispone i pazienti a contrarre l'infezione da papillomavirus umano (HPV) e il carcinoma cutaneo a cellule squamose. Anche se l'epidermodisplasia verruciforme è più comunemente ereditata in modo autosomico recessivo, sono stati descritti casi sporadici, legati al sesso, della patologia. Indipendentemente dalla modalità di trasmissione, il fenotipo della malattia è caratterizzato dall'infezione cronica da HPV con diffuse eruzioni cutanee di tipo piatto-papillomatose e placche pigmentate di colore bruno-rossastro sul tronco, sulle mani, sulle estremità superiori e inferiori e sul volto.

In questi pazienti si osserva più frequentemente (30-70%) lo sviluppo di tumori maligni a carico della pelle, in particolare i carcinomi a cellule squamose (in situ o invasivi), si presentano più comunemente a livello delle zone esposte al sole a partire dall'età compresa tra i 20 e i 40 anni; ciò riflette l'alto rischio dell'infezione da HPV. I tumori della pelle all'inizio appaiono sulle zone esposte al sole, come il viso, il collo, il petto e le braccia, ciò riflette il ruolo della luce ultravioletta e dell'infezione da HPV nella promozione dello sviluppo del cancro della pelle. I pazienti con epidermodisplasia verruciforme di solito si sono infettati con più tipi di HPV, inclusi i tipi più comuni che colpiscono anche gli individui senza epidermodisplasia verruciforme (come ad esempio i tipi di HPV 3 e 10), oltre a quelli presenti esclusivamente in persone con epidermodisplasia verruciforme, il cosiddetto HPV associato all'epidermodisplasia verruciforme (EV HPV).

Epidemiologia

La frequenza esatta dell'epidermodisplasia verruciforme non è nota.

I maggiori dati riportati in letteratura comprendono 195 casi, provenienti soprattutto dall'Europa orientale, Polonia e America Latina.

I pazienti con epidermodisplasia verruciforme presentano i sintomi tipicamente nella prima infanzia con lesioni piane sul dorso mani, le estremità, il viso e il collo. La malattia si manifesta come una forma congenita nella prima infanzia (circa il 7,5%), durante l'infanzia (61,5% nei bambini di età compresa tra 5 e 11 anni) o alla pubertà (22,5%). I tumori maligni compaiono tipicamente durante la quarta e la quinta decade di vita e la frequenza riportata di evoluzione maligna varia dal 30 al 60%.

Cause

L'epidermodisplasia verruciforme associata all'HPV può essere suddivisa in due gruppi. Un gruppo presenta un elevato potenziale cancerogeno (tipi di HPV 5, 8, 10 e 47). Più del 90% dei tumori della pelle, epidermodisplasia verruciforme-associati, presentano questi tipi di virus. L'altro gruppo presenta invece un basso potenziale oncogeno (tipi di HPV 14, 20, 21 e 25). Questi tipi di solito sono rilevati nelle lesioni cutanee benigne.

I meccanismi proposti che conducono allo sviluppo di epidermodisplasia verruciforme sono i seguenti:

• Modalità autosomica recessiva: è supportata dalla constatazione che il 10 % dei pazienti con epidermodisplasia verruciforme sono figli fra consanguinei. L'eredità associata al cromosoma X (X-linked) è stata riportata raramente. Tuttavia non è possibile evidenziare una chiara modalità di trasmissione in tutti i casi.
• Mutazioni genetiche: sono state identificate mutazioni patogene in 2 geni adiacenti, EVER1 e EVER2, la maggior parte dei malati presenta queste mutazioni.
• Cronica esposizione al sole: la prolungata esposizione ai raggi ultravioletti del sole, in associazione a difetti immunologici, nei pazienti con epidermodisplasia verruciforme, rischia di indurre mutazioni della proteina oncosoppressore p53, portando allo sviluppo del cancro della pelle maligno in pazienti adulti.

Segni e sintomi

Le manifestazioni cliniche dell'epidermodisplasia verruciforme sono limitate alla pelle e raramente si verificano a livello delle mucose.

Le lesioni cutanee primarie si possono manifestare in due modalità differenti, anche se in genere sono polimorfe. Il primo tipo presenta lesioni piatte simili a verruche, papule piatte squamose, iperpigmentate o ipopigmentate e a volte possono comparire macchie o placche confluenti. Sono inoltre note macchie piatte e placche bruno-rossastre con superfici squamose e bordi irregolari. Queste lesioni possono assomigliare alla pitiriasi versicolor. Inoltre papule sulle ginocchia, sui gomiti e sul tronco possono fondersi in grandi placche.

Il secondo tipo comprende lesioni verrucose o seborroiche cheratoso-simili; sono generalmente presenti su porzioni della pelle esposte al sole, fra cui spesso il dorso delle mani. Le lesioni simil-verrucose sono per lo più localizzate in aree esposte al sole e si distribuiscono principalmente sulle mani, i piedi e il viso, a volte in una disposizione lineare. Le placche pigmentate coinvolgono preferenzialmente il tronco, il collo e le estremità prossimali e le lesioni possono essere trovate sui palmi e le piante dei piedi, a livello ascellare e sui genitali esterni. Le mucose (congiuntiva e cavità orale) sono raramente colpite.

Diagnosi

La diagnosi di epidermodisplasia verruciforme deve essere sospettata clinicamente in presenza di numerose lesioni verrucose o quando le suddette lesioni sono resistenti alla terapia.

Le varianti dell'epidermodisplasia verruciforme invece possono indurre un sospetto diagnostico quando un paziente ha una presentazione clinica tipica delle lesioni dell'epidermodisplasia verruciforme associata all'HPV ma non presenta tumori cutanei in giovane età o ha un esordio tardivo di malattia.

Terapia

Il trattamento dell'epidermodisplasia verruciforme può essere medico e/o chirurgico, ma nessuna terapia è definitiva; il trattamento della malattia comprende misure preventive, la più importante delle quali è il rigoroso divieto di esporsi al sole in assenza di protezione, che deve essere seguito non appena si è a conoscenza della diagnosi.

Le terapie non chirurgiche per la gestione dei tumori della pelle comprendono farmaci quali l'Imiquimod, il 5-fluorouracile, i retinoidi sistemici, l'interferone, l'acido 5-aminolevulinico e la terapia fotodinamica.

Nei carcinomi in stadio avanzato associati al papillomavirus umano (HPV) è presente una terapia sperimentale che comprende il trattamento con una combinazione di acido retinoico 13-cis e interferone alfa o analoghi del colecalciferolo.

La terapia chirurgica consiste nella rimozione chirurgica, nella crioterapia e nell'elettrobisturi. Tali metodiche sono utilizzate nel trattamento di lesioni cutanee benigne e precancerose. La chirurgia è anche indicata per il trattamento di lesioni maligne. Nei casi in cui si rende necessario l'innesto di pelle, questo dovrebbe essere prelevato da porzioni di pelle protette dal sole. Per lesioni maligne multiple localizzate, è stato effettuato con successo l'autotrapianto di pelle da aree non coinvolte dalla patologia, per prevenire un'ulteriore sviluppo tumorale.

L'esposizione ai raggi UV-B e UV-A e l'irradiazione ai raggi X dovrebbero essere evitati in quanto la radioterapia promuove spesso la neoformazione di tumori della pelle più aggressivi.

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